Die 42nd Street in Manhattan gehört zu den bekanntesten Straßen in New York City. Sie erstreckt sich zwischen dem Hudson River und dem East River; ihre Länge beträgt ca. 3.500 m. Die Kreuzung zwischen der 42nd Street und dem Broadway (beziehungsweise der 7th Avenue, die bis hierhin mit dem Broadway übereinstimmt) bildet als südliche Begrenzung des Times Square und Ort der Subway-Haltestelle Times Square – 42nd Street ein touristisches Zentrum der Stadt. Ein Blickfang im ruhigeren östlichen Teil der Straße ist das Chrysler Building.
Die 42nd Street ist für zahlreiche Theatergebäude bekannt, die je nach Zahl der Sitzplätze zu Broadway oder Off-Broadway gezählt werden. Seit dem wirtschaftlichen Niedergang des Theaterviertels in den 1960er Jahren war sie ein Rotlicht- und Drogenviertel. In den 1990er Jahren wurde die Gegend der Straße, vor allem zwischen der 7th Avenue und der 8th Avenue, saniert. Ältere Theater wie das New Victory Theatre oder das Theater der Playwrights Horizons wurden mit Spenden und öffentlichen Mitteln renoviert und an Non-Profit-Organisationen übergeben. Das New Amsterdam Theatre mit seiner reichen Art-Déco-Dekoration wurde von der Walt Disney Company instand gesetzt und wiedereröffnet.
An der 42nd Street zwischen 8th Avenue und 9th Avenue befindet sich der Bushauptbahnhof der Stadt (Port Authority Bus Terminal), an der Kreuzung mit der Park Avenue steht der Haupt-Eisenbahn-Bahnhof Grand Central Terminal. Der Busbahnhof wird täglich von 7.200 Bussen und etwa 200.000 Fahrgästen benutzt.
Verkehrsmäßig wird die Straße durch zahlreiche Linien der New York City Subway erschlossen (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, A, B, C, D, E, F, M, N, Q, R, S), wobei sämtliche Expresslinien in der Nähe der 42nd Street eine Haltestelle haben. Zwischen den Stationen Times Square – 42 St und Grand Central – 42 St pendelt die als 42nd Street Shuttle bezeichnete Subway-Linie S. Deren Tunnel verläuft komplett unter der 42nd Street. In Betrieb genommen wurde der Tunnel 1904 zunächst als Verbindung zwischen dem Lexington Tunnel und Broadway Tunnel. 1918 erfolgte dann ein Umbau der Gleisanlagen, sodass seitdem der Shuttle fährt. Weiterhin verläuft ab Bryant Park die Flushing Line (Linie 7) unter der 42nd Street bis zu deren östlichen Ende, wo dann diese im Steinway Tunnel weiter nach Queens führt. Entlang der 42nd Street fährt die Buslinie M42 des Unternehmens Metropolitan Transportation Authority wie auch die Buslinie M104, die über den Times Square den Sitz der Vereinten Nationen erreicht.
Die Straße wurde zum Titel eines Films von Busby Berkeley aus dem Jahr 1933 (Die 42. Straße) und eines darauf aufbauenden Bühnen-Musicals von 1980 (42nd Street), das 2001 ein Revival erlebte. Im Spielfilm Asphalt-Cowboy (1969) scheitert der Held Joe Buck (gespielt von Jon Voight) beim Versuch, seinen Lebensunterhalt als Gigolo auf der 42nd Street zu verdienen. Der Begriff 42nd Street wird in diesem Film als Synonym für den Straßenstrich verwendet.
Seit dem September 2009 kann man die 42nd Street auch virtuell befahren, da in dem PC-Spiel „City Bus Simulator 2010“ die Buslinie M42 und somit auch die komplette 42nd Street nachgebildet wurde.